در حالی که بسیاری از داروهای موجود در بازار به صورت شیمیایی (مولکول های کوچک) سنتز میشوند، داروهای بیولوژیکی که به واسطه موجودات زنده تولید میشوند، در حال افزایش بوده و اهمیت بیشتری پیدا میکنند. کشت موجودات زنده برای تولید پروتئینها و آنتیبادیهای درمانی قوی بسیار مهم است که اغلب به دلیل تنوع ذاتی و دشواری در رشد سلولها در مقایسه با پیشبینیپذیری شیمی مصنوعی، یک چالش اساسی محسوب میشود.
قدرت دوقلوهای دیجیتال برای بهینهسازی تولید
دوقلوی دیجیتال، یک ماکت مجازی پویا از یک سیستم فیزیکی مانند یک بیوراکتور یا یک مرحله تصفیه کروماتوگرافی است که در کنار همتای دنیای واقعی خود به صورت بلادرنگ تکامل مییابد. دوقلوی دیجیتال با ادغام دادههای زنده، شامل سوابق تاریخی و مدلهای پیشبینی، معمولا شرایطی را فراهم میکند که شامل بهینهسازی فرایند در زمان واقعی، که در آن، سیستمهای کنترل حلقه بسته خود را برای حفظ شرایط بهینه تنظیم میکند. شرایط دیگری که این فناوری فراهم میکند، درک فرایند و کاهش ریسک است، به گونهای که سناریوهای احتمالی مختلف را برای جلوگیری از شکستهای پرهزینه تولید شبیهسازی میکند. از دیگر شرایط هم، توسعه شتابیافته است که باعث کاهش اتکا به آزمایشهای فیزیکی با آزمایش فرضیهها به صورت مجازی میشود. درمجموع، رویکردهای مدلسازی دوقلوهای دیجیتال شامل مدلهای مکانیکی قانون فیزیکی، مدلهای دادهمحور و مدلهای فیزیک است که هر دو را با هم ترکیب میکنند.
مدلهای دادهمحور- جعبه سیاه: مدلهای دادهمحور معمولا با استفاده از مدلهای خطی و الگوریتمهای پیچیدهتر یادگیری ماشینی کار میکنند. قدرت آنها در شناسایی سریع الگوهای آماری است که آنها را برای نظارت کوتاهمدت بر فرآیندهای مشخص، آماده میکند. این مدلها، مکانیسمهای بیولوژیکی یا فیزیکی دنیای واقعی را تقلید نمیکنند و درک و بینش کمی در مورد چرایی وقوع نتایج خاص را ارائه میدهند. عدم تفسیرپذیری این مدلها، ممیزیهای نظارتی را پیچیده کرده و پیشبینیهای آنها را نمیتوان با اصول بیولوژیکی و فیزیکی ردیابی کرد.
مدلهای مکانیکی- جعبه سفید: مدلهای مکانیکی کاملا براساس قوانین فیزیکی شناختهشدهای ساخته میشوند که مکانیسمهای بیولوژیکی یا فیزیکی مانند میزان مصرف موادمغذی یا مسیرهای متابولیکی را توصیف میکنند. قدرت اصلی آنها، قابلیت تفسیر است که به دانشمندان اجازه میدهد متغیرهایی مانند جذب گلوکز را به طور مستقیم به میزان رشد سلول پیوند دهند. آنها همچنین در سناریوهای جدید مانند افزایش مقیاس بیوراکتورها، عملکرد قابل اعتمادی از خود نشان میدهند چرا که به قوانین اساسی بیولوژیکی و فیزیکی پایبند هستند. باوجوداین، اگرچه مدلهای مکانیکی شفاف هستند، اما اغلب سیستمهای پیچیده را بیش از حد ساده میکنند و رفتار بیولوژیکی پیچیده را از دست میدهند. چالشهای ایجاد و تنظیم چنین مدلهایی که بسیاری از متغیرهای بالقوه تأثیرگذار را در نظر میگیرند، واقعی هستند.
مدلهای ترکیبی- جعبه خاکستری: مدلهای ترکیبی، مدلهای دادهمحور و مکانیکی را با هم ادغام کرده و نقاط قوت هر دو رویکرد را با هم ترکیب میکنند. آنها در عین حال که رفتارهای دشوار مدلسازی مانند تکامل نرخ رشد سلول و مصرف موادمغذی در پاسخ به تغییر شرایط محیطی را ثبت میکنند، به برونیابی قوی دست مییابند. در حالی که توسعه اولیه آنها پیچیدهتر است، مدلهای ترکیبی میتوانند طراحی تجربی را کاهش داده و امکان استفاده مجدد از مدلهای موجود را برای توسعه محصول جدید فراهم کنند. این مدلها همچنین در بهینهسازی در زمان واقعی، افزایش مقیاس پیشبینیکننده برتری داشته و توسعه محدودیتهای کنترل در زمان واقعی را برای یک دسته خاص تسهیل میکنند.
دوقلوی دیجیتال به عنوان بیوراکتور کشت سلولی
سلولها و موجودات زنده اغلب در بیوراکتورها رشد میکنند. در رویکرد به اصطلاح دستهای، سلولها در یک محیط کشت حاوی تمام موادمغذی موردنیاز سلولها تلقیح میشوند. درحالی که مشتهای سلولی معمولا با استفاده از مدلهای تجربی مبتنی بر داده مدلسازی میشوند، انگیزهای برای توسعه مدلهای ترکیبی وجود دارد که امکان درک بهتر فرایند و کاهش تعداد آزمایشها را فراهم میکند. در نمونههای آزمایشی مدل ترکیبی احتمالی هم برای شبیهسازی دینامیک، یک بیوراکتور دستهای طراحی میشود. این مدل، تکامل زیستتوده، غلظت گلوکز و تشکیل محصول در محیط را ثبت میکند که با رشد سلول و ژارامترهای کلیدی فرایند مانند دما، غلظت اولیه گلوکز و سرعت هم زدن، هدایت میشود. این رویکرد یک شبکه عصبی عمیق «بیزی» را ادغام میکند که این پارامترهای فرایند را به عنوان ورودی در نظر گرفته و پارامترهای بیولوژیکی مانند نرخها، بازدهها و سطوح ثابت برای زیستتوده و تشکیل محصول را پیشبینی میکند. این پارامترهای پیشبینی شده سپس به عنوان ورودی به یک سیستم معادلات دیفرانسیل معمولی عمل میکنند که پاسخ@های دینامیکی بیوراکتور را در طول زمان محاسبه میکند.
به عبارتی، مدلسازی ترکیبی، رویکردی نوآورانه برای دوقلوهای دیجیتال در توسعه دارو ارائه میدهد و مزایایی نسبت به روشهای صرفا تجربی یا مکانیکی ارائه میدهد. مدل ترکیبی، توانایی پیشبینی نتایج تجربی با تخمین عدم قطعیت را حتی زمانی امکانپذیر میکند که دانش مکانیکی تنها بخشی از فرایند مورد مطالعه را توصیف میکند. این قابلیت، یعنی بهینهسازی در زمان واقعی، افزایش مقیاس پیشبینی و انطباق ساده با مقررات را امکانپذیر کرده و در نهایت توسعه دارو را تسریع می کند و در عین حال، الزامات تجربی را کاهش میدهد.
برای مطالعه این مطلب و مقالات علمی دیگر، سری به جدیدترین شماره مجله پرسیاوشان بزنید!