به گزارش روابط عمومی گروه دارویی گلرنگ به نقل از مجله خبری-تحلیلی “پرسیاوشان”، گروهی از محققان مدرسه پزشکی دانشگاه کالیفرنیای جنوبی از ترکیبی از مدل های حیوانی، بافت مغز انسان و تجزیه و تحلیل مولکولی برای کشف ارتباط بین بیماری آلزایمر و موضوع عملکرد سلولی و کلسترول موجود در مغز استفاده کرده اند. آنها جزئیاتی از یک مسیر سلولی را فاش کرده اند که باعث شروع التهاب سلولی و آغاز روند پیری می شود که با ابتلا به بیماری آلزایمر به ویژه در افراد دارای خطر ژنتیکی APOE4، در ارتباط است. این گروه توانسته اند راه جدیدی را برای بازگرداندن سلول ها به وضعیت سالم و رویکرد بالقوه ای را برای درمان بیماران بیابند. این تحقیق ماحصل یک دهه مطالعه روی پروتئین موسوم به ABCA1 است.
پژوهش های قبلی نشان داده اند که کمبود کلسترول HDL در مغز خطر ابتلا به بیماری آلزایمر را در افراد بالا می برد. این افزایش خطر، با مشکلات ایجاد شده برای پروتئین ABCA1 مرتبط است که تنها زمانی HDL ترشح می کند که به درستی فعالیت کند. در عین این که مولکول های ABCA1 در مغز مبتلایان به آلزایمر افزایش می یابد اما فعالیت آنها کاسته می شود. HDL در داخل مغز به میزان کم تری وجود دارد اما حجم پروتئین سازنده آن بالا رفته است. سوالی که در اینجا مطرح می شود این است که آیا این پروتئین همان گونه که تصور می شود، کار می کند؟ محققان برای پاسخ به این سوال، داخل سلول ها را به طور عمیق مورد بررسی قرار دادند.
آنها از مجموعه ای از روش ها برای شناسایی فرایندهایی استفاده کردند که در داخل سلول های مغزی آشکار می شود. این گروه تحقیقاتی دریافتند که در مغز افراد مبتلا به آلزایمر یا افراد حامل ژن APOE4 که آنها را در معرض ابتلا به آلزایمر قرار می دهد، میزان پروتئین ABCA1 افزایش یافته اما این پروتئین در بخشی از مغز به دام می افتد که افکار اضافه را به فراموش می سپارد.این تغییر، با افزایش نوع تغییر یافته کلسترول موسوم به “اکسیسترول” مرتبط بوده است. پایین آمدن “اکسیسترول” هم در سلول های بنیادی انسانی و هم مدل های حیوانی، ABCA1 به دام افتاده را آزاد کرده و این مسیر را به وضعیت سالم بازگردادند. کاهش “اکسیسترول” می تواند راه تازه ای برای جلوگیری از ابتلا به آلزایمر یا درمان آن در مراحل ابتدایی تر بیماری باشد.
آزمایش های بالینی قبلی که با افزایش ABCA1 با هدف بالا بردن میزان HDL صورت می گرفت، شکست خورد و درنهایت این تحقیق علت آن را فاش کرد. بدون آزاد کردن ABCA1 به دام افتاده، این روش آنگونه که باید، موثر عمل نمی کند. این روش، اهداف دارویی جدیدی را ارائه می دهد که غیر از کاهش “آمیلوئید” یا “تائو” بوده و محققان به اهداف جدیدی نیاز پیدا می کنند.
بازیابی دوباره برای آزادسازی پروتئین محبوس شده
محققان، تحقیقات خود را با تجزیه و تحلیل مسیر ABCA1 هم در مدل های موش های مبتلا به آلزایمر و نمونه های بافت مغز انسان انجام دادند. آنها مشاهده کردند که ABCA1 در داخل لیزوزم ها به دام افتاده اند. آنها برای کشف این علت، آزمایش های مختلفی را شامل پروتئومیکس و لیپودومیکس انجام دادند که برای کشف تغییرات مولکولی که منجر به بروز مشکل در ABCA1 می شوند، بررسی عمیقی را در پروتئین ها و لیپیدها انجام می دهند.
محققان دریافتند که نوع اکسید شده کلسترول موسوم به “اکسیسترول” در داخل این سلدل تشکیل می شود. به گفته آنها، بالا رفتن سطح این ماده باعث به دام افتادن ABCA1 در داخل لیزوزوم ها می شود و همین امر از تشکیل کلسترول HDL سالم به واسطه ABCA1 می شود و همچنین بروز التهاب و پیر شدن سلول ها را به دنبال دارد که در فرایند پیری و ابتلا به آلزایمر مشاهده می شود. بنابراین، کاهش میزان “اکسیسترول” می تواند ABCA1 را به مسیر عادی خود برگرداند. محققان در موش ها از دارویی موسوم به “سیکلودکسترین” برای کاهش “اکسیسترول” استفاده می کردند که این ماده به دام افتاده داخل سلول را رها کرده و باعث کاهش التهاب عصبی و پیری سلولی می شد. این دارو همچنین سطح “اکسیسترول” و نیز التهاب را کاهش می دهد.
داروی هدف جدید
تحقیقات، توضیحاتی را برای تغییرات اولیه در بیماری آلزایمر ارائه دادند که می تواند از ساخت پلاک های آمیلوئیدی و توده های تائو پیشی گیرد. محققان عنوان کرده اند که علت تجمع آمیلوئید و تائو، سیستم بازیافتی است که در سلول ها به خوبی عمل نمی کند.داروهای کاهنده “اکسیسترول” در افرادی که در معرض آلزایمر یا در مراحل اولیه این بیماری قرار دارند، از پیشرفت بیماری جلوگیری می کند. محققان نقش آنزیم سلولی موسوم به “سیتوسولیک فوسفولیپاز A2” (CPLA2) را توضیح دادند. مشکلات ایجاد شده در CPLA2 نیز مانند ABCA1 منجر به اکسیداسیونی می شود که التهاب را در مغز ایجاد می کند. ممانعت از تشکیل این آنزیم راه دیگری است که هم از ابتلا به آلزایمر جلوگیری کرده و هم آن را درمان می کند.
